脑小血管病总负荷与急性缺血性卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化的相关性

赵俊杰 司君增

[关键词] 脑小血管病总负荷;急性缺血性卒中;静脉溶栓;早期神经功能恶化

[中图分类号] R749.12          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）21-0042-03

Correlation between total load of cerebral small vessel disease and early deterioration of neurological function of patients with acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis

ZHAO Junjie   SI Junzeng

Department of Neurology，the People′s Hospital of Ji′nan City，Ji′nan   271199，China

[Abstract] Objective To study the correlation between the total load of cerebral small vessel disease （CSVD） and the early deterioration of neurological function of patients with acute ischemic stroke （AIS） after intravenous thrombolysis. Methods AIS patients who received intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） （within 4.5 hours after onset） in the Stroke Center of People′s Hospital of Jinan City from May 2019 to October 2020 were retrospectively included. The general data and clinical features of patients were recorded， and the total load of CSVD was evaluated within 48 hours after cerebral MR. According to CSVD total load score，patients were divided into the mild and moderate group （CSVD：
0-2 points） and the severe group （CSVD：3-4 points）. Finally， the general data and clinical features of the two groups were compared to determine whether there are statistically significant differences between two groups. Results Among 155 objects，there were 95 cases in the mild and moderate group （CSVD：0-2 points） and 60 cases in the severe group （CSVD：3-4 points）. There were no statistically significant differences in age， gender， and vascular risk factors between the two groups. The clinical data of the severe group  and the mild and moderate group showed that， there were statistically significant differences in END [9.47% （9/95） vs. 25.00% （15/60）， χ2=6.774， P=0.009]， HT [11.58% （11/95） vs. 40.00% （24/60）， χ2=12.430， P=0.001] and SICH [7.37% （7/95） vs. 20.00% （12/60）， χ2=5.460， P=0.020] （P<0.05）. Conclusion There is a positive correlation between the severity of the total load of CSVD and the early deterioration of neurological function， hemorrhage transformation and symptomatic intracranial hemorrhage of AIS patients after thrombolysis.

[Key words] Total load of cerebral small vessel disease; Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Early deterioration of neurological function

急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是因腦动脉急性闭塞后引起的局限或全面性神经功能缺损综合征，目前重组组织型纤溶酶原激活剂（Recombinant human tissue-type plasiminogen，rt-PA）静脉溶栓是急性缺血性卒中超早期治疗有效的方法之一。虽然大部分患者可以在此治疗后获益，但仍有少数患者会在溶栓早期出现神经功能恶化、出血转化的情况。应用美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评估神经功能缺损程度并定义24 h内溶栓前后NIHSS评分增加≥4分者为早期神经功能恶化（Early neurological deterioration，END）[1]。出血性转化（Hemorrhagic transformation，HT）是指 AIS后缺血区的脑血管恢复血流灌注而引起的继发性出血，即在CT/MRI中出现新发的颅内出血[2]。根据其对神经功能缺损的影响程度将其分为症状性颅内出血（Symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和无症状性颅内出血（Asymptomatic intracranial hemorrhage），而欧洲急性卒中协作研究Ⅱ（the european cooperative acute stroke study，ECASS Ⅱ）将 sICH 定义为CT上有出血表现且前后NIHSS 评分增加≥4分或出现临床恶化事件（包括嗜睡或偏瘫加重），sICH 与不良预后相关[3]。

脑小血管病（Cerebral small vessel disease，CSVD）多指各种原因引发脑的小动脉、穿支动脉、毛细血管及小静脉等发生病变后产生的一类影像和临床上的异常表现。目前公认的影像学标志物包括腔隙性梗死（Lacunar infarction，LI）、脑微出血（Cerebral microbleed，CMB）、脑白质高信号（White matter hypertensities， WMHs）、扩大的血管周围间隙（Enlarged perivascular space，EPVs）和脑萎缩等亚型[4]。目前研究证实，脑小血管病对卒中、痴呆、老化及神经变性疾病等发病和进展均起到重要作用[5]。2014年Staals[6]首次提出CSVD总负荷这一概念全面反映全脑损伤情况。Wardlaw等[7]将CSVD总体负荷作为影像学标志物预测非致残性和致残性复发性卒中，CSVD总负荷评分越高则AIS复发率越高。目前研究认为CSVD总负荷是卒中后静脉溶栓出血、卒中后抑郁、卒中后短期内不良预后的高危因素[8-10]。

1 资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2019年 5 月至 2020年 10 月就诊于济南市人民医院卒中中心接受rt-PA静脉溶栓治疗的155例急性缺血性卒中患者。纳入标准：①符合《2014中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中急性缺血性卒中诊断标准者;②发病4.5 h内同意并使用 rt-PA 静脉溶栓治疗者;③溶栓前和溶栓后24 h完善头CT，溶栓后 48 h 内完善头MR检查者。排除标准：①既往有中毒性脑病、多发性硬化等病史者;②既往有脑梗死遗留严重神经功能障碍者;③合并严重的心、肝、肺、肾等基础疾病者;④不能完善头MR检查者;⑤动脉溶栓或介入治疗者。

本研究共收纳155例患者，最终根据CSVD评分结果将其分为轻中度组（CSVD 0～2）95 例和重度组（CSVD 3～4）60例。两组患者性别、高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、卒中史、吸烟、饮酒等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2方法

1.2.1 静脉溶栓治疗  采用rt-PA（德国Boehringer Ingelheim Pharma Gmb&CO. KG）静脉溶栓，按0.9 mg/kg计算标准量且最大剂量不超过90 mg。首先总量的10%在1 min内静脉推注，余90%量于1 h内静脉滴注。

1.2.2 资料收集  收集患者的基线资料，包括年龄、性别、既往史（高血压病、糖尿病、心房颤动、高脂血症、既往卒中史）、吸烟史、饮酒史、血液学指标（溶栓前血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇等）、溶栓前后NIHSS 评分、END、HT和sICH的发生例数等。患者在48 h内完善头MR检查，包括T1和T2加权像、扩散加权成像（DWI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）序列及磁敏感加权成像（SWI），然后收集CSVD各亚型的数量。

1.2.3评估患者CSVD总负荷  ①存在腔隙者计1分;②存在脑微出血者计1分;③中重度基底节区EPVs（应用半定量法结果2～4 级）时计1分;④融合的深部脑白质病变（应用Fazekas分级结果2～3级）和（或）不规则脑室周围白质病变延伸到深部（应用Fazekas 分级结果3级）时计1分，总分共计4分。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的连续变量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者TG、TC、LDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组溶栓前随机血糖水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组的END、HT及sICH发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

目前研究发现，AIS者应用阿替普酶静脉溶栓治疗后24 h内END的发生率为10%～16%[1，6]。本研究结果显示，END发生率达15.5%，与之前研究结果相符，但END的发生机制尚不明确。Kim等[11]在对END发生机制进行研究时，将原因分为缺血性进展、sICH和脑水肿三种，结果显示缺血性进展为其主要原因，且大动脉粥样硬化是缺血进展的独立危险因素。也有一项研究纳入轻中度急性缺血性卒中患者并定义早期神经功能恶化≥2分后，试图探讨脑小血管病总体负荷是否可以预测缺血性卒中后的早期神经功能恶化，但结果显示两者之间无相关性[12]。本研究结果显示，CSVD轻中度组与CSVD重度组的急性缺血性卒中患者靜脉溶栓后24 h内END发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），提示CSVD总负荷的严重程度与急性缺血性卒中静脉溶栓者的END、HT及sICH的发生密切相关。出现这种结果的原因考虑可能与对END的定义不同且纳入的急性缺血性卒中患者也不仅仅包括轻中度患者有关。

ECASSⅡ试验（3.0～4.5 h内溶栓）结果显示，静脉溶栓患者颅内出血转化发生率可高达27%。本研究中也发现静脉溶栓后出血转化率为22.58%，与之结果相近。Werring等[13]研究发现，脑微出血负荷增加了缺血性卒中静脉溶栓后脑出血的风险，但Yan等[14]发现，急性缺血性卒中静脉溶栓患者中脑微出血的存在甚至其负担的大小与出血转化、症状性出血及脑远端出血无明确相关性。还有些研究证实，中重度WMHs可增加静脉溶栓患者的出血转化风险，主要原因可能为血-脑屏障的破坏所致[15]。但目前关于LI 和EPVs与溶栓后出血转化的关系研究相对较少，两者之间关系尚不明确。目前大多研究是支持脑小血管病与急性缺血性卒中患者静脉溶栓后出血转化有关这一理论。之前的研究大多针对单一CSVD亚型[16-18]，而本研究采用的CSVD总负荷评分更能全面分析同一患者的脑损伤情况。本研究中CSVD总负荷评分对静脉溶栓患者进行分层后显示，CSVD 总体负担较重者出血转化、症状性颅内出血的发生率较高，且差异均有统计学意义（P<0.05），与上述研究结果相同。

综上所述，急性缺血性脑卒中患者行静脉溶栓后发生早期神经功能恶化往往提示预后不良。脑小血管病对静脉溶栓后患者早期神经功能恶化、出血转化甚至预后均产生不良影响。目前临床工作无相关指南可供参考，临床医师有必要根据患者已知的危险因素制订个体化治疗方案，使溶栓患者获得更好预后。

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（收稿日期：2021-02-26）

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